Prof.Dr.Ferhan Öz
Dr.Güven Güvenç

Reflü terimi latince “geri akış” (re:geri ve flux:akış) anlamına gelir. Gastroözofageal reflü (GÖR) mide içeriğinin kusma ya da zorlama olmadan özofagusa geri kaçışıdır.  1618’de Fabricius gastroözofageal bileşkeyi tarif etmiş ve buradan kaynaklanan semptomları kalple ilgili semptomlara benzeten Galen’e atfen  “cardia” deyimini kullanmıştır (1). Semptomlar ile gastroözofageal reflü (GÖR) arasındaki ilişki ise ancak 20. yüzyılda açıklığa kavuşmuştur (2,3). Wilkenstein 1935 yılındaki bir makalesinde peptik özofajiti tanımlamıştır (3). 1940’lı ve 1950’li yıllarda hiatal herni GÖR ile eşdeğer kabul edilmiş ve semptomatik “sliding” tip herninin cerrahi olarak düzeltilmesi tedavinin odağı olarak görülmüştür (4). Fyke ve ark. 1956’da ve Ingelfinger 1958’de manometri kullanarak yutma ile ilgili bozukluklar ve GÖR patofizyolojisini açıklığa kavuşturmaya başlamışlardır (5,6). Fiberoptik fleksibl özofagoskopların 1962’de kullanıma girmesiyle birklikte tanıda bir adım daha ileri gidilmiş ancak yine de GÖR içi yapılar araştırmalar hep özofajit odaklı olmuştur (7-9). Bernstein ve Baker 1958 yılında reflü özofajitte kontrastlı grafilerden daha sensitif olan asit perfüzyon testini devreye sokmuşlardır (10). Uzun süreli pH monitorizasyonları ise 1960’larda ortaya çıkmıştır (11,12). Yıllar boyunca belki de sözü geçen özofageal manometri, fiberoptik endoskopi ve pH metre nedeniyle GÖR’e ilişkin literatürün belkemiğini gastroentereoloji oluşturmuştur.

GÖR, fizyolojik olabilir. Günde 50 keze varan ve özellikle de yemeklerden sonra meydana gelen GÖR periyodları normal sınırlarda kabul edilmiştir (14).Gastroözofageal Reflü Hastalığı (GÖRH) terimi ise aşırı derecede olan ve retrosternal yanma gibi semptomlara, özofajite ve doku hasarına yol açan GÖR için kullanılmıştır (14). Gastroenterolojiye baş vuran GÖRH’lü bir hastanın tipik yakınması özofajite bağlı olan retrosternal yanmadır (13). GÖRH’e ilişkin diğer semptomlar arasında disfaji, odinofaji, regürjitasyon, ağızda ekşi tat yer alır.

Larengofarengeal reflü (LFR) mide içeriğinin üst özofagus sfinkterini geçip larengofarenkse geri kaçmasıdır. LFR birçok yönüyle GÖRH’den farkılıklar gösterir. Atipik reflü, ekstraözofageal reflü, gastrofarengeal reflü, larengeal reflü, farengoözofageal reflü, reflü larenjit ve supraözofageal reflü LFR’nin eşanlamlısı olarak kullaılmaktadır.  GÖRH’ün tipik semptomları olan retrosternal yanma ve regürjitasyon birçok LFR hastasında yoktur (14-16). LFR’si olan  Kulak Burun Boğaz hastalarında retrosternal yanma  birçok seride %50’den daha fazla bulunmamıştır (14,17,18). LFR hastalarının semptomları gastrointestinal sistemden çok ses kısıklığı, öksürük, disfaji ve globus farengeus gibi larenks ve farenkse ilişkin semptomlardır. GÖRH’de reflü daha çok geceleyin, supin pozisyonda meydana gelirken LFR’de gündüz ayaktayken daha çok olur. GÖRH’ün önemli bir bulgusu olan özofajit LFR’de nadirdir. Özofageal dismotilite  ve özofageal asit klirensindeki bozulma da  daha çok  GÖRH’nın bir bulgusudur (14). 

 

Fizyopatoloji

Reflüde rol oynayan temel unsurlar alt özofagus sfinkteri, özofagus asit klirensi, özofagus mukoza direnci ve üst özofagus sfinkteri, intraabdominal basınçtır.

Alt Özofagus Sfinkter Tonusu:  Alt özofagus sfinkterinin tonusunun sağlanmasında diyafragma, “His Açısı” olarak da adlandırılan özofagogastrik açı, intraabdominal özofagus, frenoözofageal ligament gibi anatomik etkenler, nöral inervasyon, gastrin ya da gastrik alkalizasyon gibi hormonal etkenler rol oynar. Allison 1951 yılında “sliding” herniyi reflü özofajitle eşdeğer tutmuştur (4). Cohen ve Harris ise yaptıkları bir çalışmada hital herninin GÖR için bir predispozan faktör olmadığını ortaya koymuşlardır (19). Wright ve Hurwitz ise özofagusa ilişkin semptomları olan 293 hastayla yaptıkları bir çalışmada hiatal hernisi olan hastalardaki özofajit oranını olmayanlara göre çok daha yüksek bulmuştur (20). Sonuçta bazı hastalarda hiatus hernisi ve GÖRH arasında istatistiksel ilişki kurulsa da hiatus hernisi ile alt özofagus sfinkteri tonusunun azalması arasında bire bir ilişki yoktur. Yağlı gıdalar, çikolata, nane gibi yiyecekler alkol, tütün  ve bazı ilaçlar (teofilin, antikolinerjikler, kalsiyum kanal blokörleri, beta-adrenerjik ajanlar, alfa-adrenerjik ajanlar, lidokain, morfin, meperidin, diazepam, dopamin) bir takım hormonlar ( sekretin, kolesistokinin, glukagon, gastrik inhibitör peptid-GİP, progesteron, nörotensin, motilin) alt özofagus basıncını düşürürler (14).

Özofagus Asit  Klirensi: Özofagus asit klirensı, fizyolojik reflüyü uzaklaştıran peristaltik bir dalga ve ardından lümen içindeki asidin  tükürükle nötralizasyonundan oluşan iki aşamalı bir süreçtir (21). Özofagusun motilite bozukluklarının GÖR’de rol oynamaktaır. Ancak bazı hastalarda özofagus motilite bozukluğu GÖRH’e yol açarken bazılarında GÖR sonucu özofagus motilitesinin bozulduğu düşünülmektedir (14).

Özofagus Mukoza Direnci: Özofagusu örten mukus tabakası ve tükürük salgısı mukozanın birincil savunma silahlarıdır.  Mukus tabakasındaki değişim, mukozal hasara yol açabilir (22). Sjögren sendromu ve skleroderma gibi hastalıklarda da tükürük salgısının azalmasının yanı sıra özofagus motilitesi de bozulur (23). Reflü içeriğindeki asit pepsin mukozada inflamasyona, erozyona ülserasyona ve metaplaziye hatta malign dönüşüme yol açabilir.

Mide Boşalma Süresi: Bir öğünde yüksek miktarda yemek, yağlı besinler, tütün, alkol mide boşalmasında gecikmeye ve reflüye neden olabilir. Bazen de mide çıkışındaki bir ülser, neoplazi ya da nörojenik bir neden reflüye zemin hazırlayabilir.

Gastrik Hipersekresyon: Mide asit sekresyonun sefalik, gastrik , intestinal ve baz fazları vardır. Bunlar arasında en çok bazal asit sekresyonunun reflü için önem taşıdığı düşünülmektedir (14).  Bazal asit ve pepsin sekresyonunun stresle arttığı gösterilmiştir (24,25).

Üst Özofagus Sfinkteri: Üst özofagus sfinkterini krikofarengeal  kas oluşturur. Üst özofagus sfinkterinin (ÜOS) tonusu diürnal ritme göre değişir ve uykuda bu tonusta belirgin bir düşme olur (26). ÜOS solunum sırasında aerofajiyi engeller ancak reflüdeki rolü tarışmalıdır. Reflü atakları sırasında krikofarengeusun basıncının değişmediğini, hatta arattıığını bildiren çalışmalar vardır (26,27).

İntraabdominal Basınç:  Mide basıncı doğrudan mide içeriği ile ya da dolaylı olarak yüksek intraabdominal basınçla artar. Valsalva manevrası, sıkı kıyafetler, karbonhidratlı yiyeceklerin fazla tüketilmesi ve obezite mide içindeki basıncın artmasına neden olur (14). 

LFR Semptomları

         LFR’nin en sık rastlanılan semptomları arasında kronik ya da aralıklarla ortaya çıkan ses kısıklığı, ses yorgunluğu, boğazda gıcık hissi, postnazal akıntı, boğazda aşırı balgam, kronik öksürük, disfaji, globus farengeus, retrosternal yanma, regürjitasyon, hava yolu obstrüksiyonu, paroksismal larengospazm sayılabilir (28,29,30,31,32).

LFR’li hastalar Kulak Burun Boğaz’a en sık ses problemleri, özellikle de ses kısıklığı ile baş vururlar (29,30,31,33,34). Ses kısıklığı değişik düzeylerde olabilir ve profesyonel olarak sesini kullananlar daha erken safhada bunu fark edebilirler. Reflünün şiddeti ve larenksin reflüye maruz kalma süresi arttıkça larenkste kalıcı mukozal değişikliklerin ortaya çıkma  olasılığı da artar. Reflünün pediatrik ses kısıklıklarında da etken olduğu gösterilmiştir (35).

Boğazda gıcık hissi , aşırı balgam, kronik kuru öksürük bu hastalarda sıklıkla rastlanan diğer semptomlar arasında yer alır (36,37,38). Urschel ve Paulson’un 636 hastayla yaptıkları bir çalışmada reflü semptomları ve komplikasyonları arasında öksürük %47 oranında bulunmuştur (36). Bazen postnazal akıntının ya da balgamın nazal bir sorundan ya da sinüzitten mi, yoksa reflü içeriğinin boğazda meydana getirdiği bir irritasyondan ve bunun sonucunda oluşan vagal cevaptan mı olduğunu söyleyebilmek çok zor olabilir (39). Hem çocuklarda hem de erişkinlerde reflü ve astma arasında da bir ilişki olduğu bildirilmiştir (40-43).Mide içeriğinin mikroaspirasyonları sonucu bronşiektazi ve aspirasyon pnömonileri  meydana gelebilir(44-46).

Globus farengeus disfaji ya da odinofaji olmaksızın boğazda bir yabancı cismin takılması hissi olarak tanımlanabilir. Globusu olan hastalarda yapılan araştırmalarda reflü %23 ile %90 arasında değişen oranlarda tespit edilmiştir (14, 47-51).

Paroksismal larengospazm atakları ile reflü arasında ilişki olduğu bulunmuştur(32,52-54).  Larengospazmın afferent ayağını süperiör larengeal sinirin efferent ayağını ise rekürren sinirin oluşturduğu bir refleks mekanizmayla oluştuğu düşünülmektedir(52). Reflü ile tetiklendiği düşünülen larengospazmda antireflü tedavi ile atakların ortadan kalktığı görülmüştür (32, 52).

Retrosternal yanma ve regürjitasyon daha çok GÖR’e ilişkin semptomlardır (28). Ancak LFR’li hastaların bir kısmında da bu şikayetlerin bulunduğu akılda tutulmalıdır. Disfaji ve kronik boğaz ağrısı da LFR’li hastaların dile getirdiği semptomlardandır (14,34).

 

LFR ve İlgili Diğer Patolojiler

         Yukarıda sözü geçen semptomların dışında LFR’nin çeşitli patolojilerin etyolojisinde yer alabileceği ve birbirinen çok farklı şekillerde kendini gösterebileceği ortaya koyulmuştur.

Kronik ya da aralıklı olarak meydana gelen LFR larengeal stenoza yol açabilir (14,29,55-58) . Koufman ve ark.’nın yaptıkları bir araştırmada larengeal stenozda LFR %92 gibi oldukça yüksek bir oranda tespit edilmiştir (14).

Laregofarengeal kanserler için en önemli risk faktörlerini sigara ve alkol oluşturmaktadır. Ancak bunların yanı sıra LFR’nin de bu kanserlerin oluşumunda bir kofaktör olarak rol oynayabileceği düşünülmektedir( 14,29, 59-61).

Sinüzit, obstrüktif uyku apne sendromu, oral ülserler, Zenker divertikülü; pediyatrik popülasyonda Ani Bebek Ölümü Sendromu, otitis media ile LFR arasında ilşki kuran çalışmalar bulunmaktadır.(62-71)

 

Fizik Muayene Bulguları

LFR’li hastaların fizik muayenelerindeki en tipik bulgu posteriör komisür ve aritenoidler üzerindeki eritem ve ödemdir.  Buna posteriör larenjit adı verilir (72-75).  Wirchow 1858’de larengeal pakidermiyi tanımlamıştır(14). Bazı yazarlar da reflü larenjiti terimini kullanmışlardır (76-79). Klasik posteriör larenjitin LFR’li hastaların büyük bir kısmında görülmediği akılda tutulmalıdır (29). Aynı zamanda vokal kordlardaki ve aritenoidlerdeki eritemin doğrudan bir tanısal değeri olduğu söylenemez (80).

LFR, vokal kordların hafif ödeminden larengeal stenoza kadar geniş bir yelpazede bulgulara neden olabilir. Vokal kordlardaki ödem, serbest kenarların bombeleşmesinden Reinke ödemi ya da diğer ismiyle polipoid dejenerasyona kadar değişebilir. Ancak minimal bir ödemin bile seste büyük değişikliklere yol açabileceği dikkate alınmalıdır (28). Larengeal ödem diffüz olarak da ortaya çıkabilir ve bu ödem özellikle posterior komisürdeki hipertrofiyle beraber lümeni daraltacak düzeye ulaşabilir (28-29).

Sesin yanlış kullanımının vokal kord granülomlarına yol açabildiği bilinmektedir. Bununla beraber LFR de granülomların etyolojisinde yer alabilir (81-83). Bu sebeple larenksin herhangi bir yerinde granülom görülen olgularda reflü mutlaka akla gelmelidir.

Gerçek ve yalancı kordların ödemiyle larengeal ventrikül mesafesi daralabilir ya da tamamen ortadan kakabilir. Buna tam ya da kısmi ventriküler obliterasyon adı verilir. LFR’nin en güvenilir bulgularından biridir (29, 84).

LFR’nin en sık rastlanılan bulgularından biri de pseudosulcus vocalis ’tir. Vokal kordun alt yüzeyinde anteriör komisürden posteriör larenkse kadar uzanan oluk şeklindeki ödemi ifade eder. LFR için sensitivite ve spesifitesi oldukça yüksek bir bulgudur (85).

LFR vokal kord nodüllerinin  nedenlerinden biridir (86,87). LFR li hasta seste meydana gelen zayıflamadan dolayı sesini daha güçlü cıkarabilmek amacıyla yanlış kullanmaya başlayacak ve nodül oluşumuna neden olacaktır. Nodülü olan birçok hastada antireflü tedaviyle söz konusu patolojinin gerilediği görülmüştür (44).

Tanıda Kullanılan Testler

LFR tanısında bir dizi test kulanılabilir.LFR hastalarının çok önemli bir kısmında özofajit yoktur dolayısıyla daha çok GÖR hastalarında rastlanan özofajiti ortaya koymaya yönelik özofagus grafisi, asit perfüzyon (Bernstein) testi, özofagoskopi ve özofagus biyopsisi gibi testler LFR’de çoğunlukla negatif sonuç verir (88).

Baryumlu özofagografi, reflü tanısında kulanılan en eski testlerden biridir. Özellikle hiatal hernilerin gösterilmesinde kıullanılmıştır. Ancak asemptomatik insanlarda da %40-60 arasında değişen oranlarda hiatal herni varlığının tespit edilmesi, reflüyle hiatal herni ilişkisinin klinik olarak önemli olmadığını düşündürmektedir (89). Bu tetkikle LFR hastalarının az bir kısmında meydana gelen peptik striktür, Barrett özofagusu ve hatta özofagus kanseri gibi patolojiler tespit edilebilir. Baryumlu özofagografi ile pH metre ile tespit edilemeyen değişiklikler tespit edilebilir (29,90). Bu sebeple reflüye ilşkin yakınması olan hastalarda baryumlu özofagografi bir tarama testi olarak önerilmiştir (28). Özofagografide anormal sonuç elde edilirse özofagoskopi planlanmalıdır.

Özofagoskopi ile daha çok GÖRH ’ü olanlarda meydana gelen özofajit, Barrett özofagusu gibi patolojiler ortaya koyulabilir, biyopsi alınarak histopatolojik doğrulanması sağlanır .GÖRH ‘de endoskopide görülen  özofajit, histolojik olarak %33 ile %72 arasında doğrulanmıştır (91). Son zamanlarda yalnızca topikal nazal anesteziyle yapılabilen fiberoptik transnazal özofagoskopi kullanıma girmiştir (92,93). Koufman ve ark.’nın LFR tespit edilmiş 58 hastayla yaptıkları bir çalışmada özofajit ya da Barrettt metaplazisi prevalansı yalnızca %19 olarak tespit edilmiştir(93).

Asit perfüzyon (Bernstein) testinde bir nazogastrik sonda aracılığı ile distal özofagustan önce 15 dakika süreyle serum fizyolojik, ardından da 45 dakika süreyle ya da semptomlar oluşuncaya kadar 0.1 Normal HCl 6ml/dak hızla verilmektedir (10). Bernstein ve Baker bu testin sensitivite ve spesifitesini %95 olarak bulurken,  sensitivitesini Krejs ve ark. %54, Battle ve ark %32 olarak tespit etmişlerdir (90,94). Bernstein testi özofajite ya da reflüye spesifik değildir (14).

Radyoizotop sintigrafide hastaya teknesyum serum fizyolojikle beraber teknesyum içirilir, gama kamera altında supin pozisyonda yatırılır ve abdominal basınç uygulanır.Ott ve ark. bu tetkikin sensitivitesinin ortalama %68 civarında  olduğunu (%14-90 arası) bildirirken GÖRH’lü hastalarda sensitivitesinin %11 olduğunu bildiren yazarlar da vardır (95,96).

Kısa süreli pH değerlendirilmesi için birçok teknik olmasına karşın bunların arasında en yaygın olarak kullanılanı standart asit reflü testidir (97). Bu testte mideye pH kateteri yerleştirilir ve 300ml 0.1 Normal HCl verilir. pH elektrodu alt özofagus sfinkterinin 5 cm. Üzerine çekilir ve hasta ferlüyüğ stimüle etmek için Valsalava manevrası, derin nefes alma, öksürme gibi çeşitli manevralar yapar. pH’nın 4’ün altına inmesi reflü göstergesidir. Testin sensitivitseinin %54 ile %100 arasında (ortalama: %80) ve spesifitesinin  ise %70 ile % 95 arasında (ortalama % 84) değiştiği bildirilmiştir (91).

Çift problu 24 saatlik pH monitörizasyonu LFR tanısında altın standart olarak kabul edilmektedir (14,88,98).LFR tanısında diğer testlerin hepsinden üstündür ve LFR’ye sensitivitesi ve spesifitesi yüksektir. (98, 99) Bu test için bir kateter arcılığıyla yerleştirilen pH probları, manometre , verilerin toplanıldığı bir alet ve değerlendirme için uygun yazılımlı bir bilgisayar gereklidir. pH problarının doğrudan görüş altında yerleştirilmesine göre manometriyle yerleştirilmesinin daha tercih edilir olduğu bildirilmiştir (14,98,100). Özofagus probu alt sfinkterin 5 cm üzerine yerleştirilir. Proksimal probun doğrudan görüş altında tam üst sfinkter üzerine, hipofarenkse yerleştirilebileceği de belirtilmiştir (100,101) Ancak bu durumda proksimal ve distal probların aarsındaki mesafe sabit olduğundan distal probun alt sfinktere olan uzaklığı tam olarak bilinemeyeceği ifade edilmiştir(100). Manometri aynı zamanda özellikle disfajisi ya da globusu farengeusu olan hastalarda özofagus ve farenks fonksiyonlarının değerlendirilmesi için de olanak tanır (88). Farengeal (proksimal) prob LFR tanısında çok büyük önem taşımaktadır. İlk olarak Katz yalnızca özofagus probuna dayanarak LFR tanısı koymanın yanlış negatif sonuçlara yol açbileceğini göstermişitir (102).Little ve ark LFR’si olduğu gösterilen 168 çocukta yaptıkları bir çalışmada hastaların %46’sında özofagusun aside maruz kalma zamanlarının normal olduğunu göstermişlerdir (103). LFR tanısı için değişik kriterler ortaya atılmıştır. Postma ve ark. reflü atağı için pH seviyesinin 4.0’ın altına düşmesi, farenksteki pH düşüşünün hemen özofagusun aside maruz kalmasının ardından gerçekleşmesi, bu düşüşün kademeli değil ani olmasını, pH seviyesinin yemek yerken ya da yutarken değişmemesini kriter olarak almışlardır (88). Bazı laboratuvarlarda ph’nın 4.0’ın altında kaldığı süre yüzdesi için patolojik sınır belirlenmekte, bazı laboratuvarlarise tek ya da iki İFR atağını patolojil olarak kabul etmektedirler(14,33,74) Koufman 20 asemptomatik kontrolün hiçbirinde LFR tespit etmezken Toohill ve ark. normal kontrollerin %20 kadarında LFR meydana geldiğini bildirmişlerdir (14,104). İnsan vücudunda pepsinin 5.0 seviyesindeki pH’da da aktif olduğu gösterilmiştir. Larenks epitelinin reflü hasarına özofagus epitelinden daha duyarlı olduğu ve larenks epitelinde peptik hasarın 5.0 ya da daha yukarı pH seviyelerinde de meydana gelebildiği gösterilmiştir (105). Bu pH’nın (pH=5.0) LFR için daha geçerli olabileceği ileri sürülmüştür (106).

LFR’si olan hastalarda larenkste duyu kaybı meydana gelebilmektedir (88). Aviv ve ark’nın  larenks duyu testi kullanrak disfajisi olan LFR’li hastalarda yaptıkları bir çalışmada 35 hastanın 19’unda larenkste duyu kaybı olduğu anti-reflü tedavi sonrası duyu kaybı olan  bu 19 hastanın 15’inde iyileşme olduğu tespit edilmiştir (107).

Tanıyı koyarken LFR’nin aralıklarla meydana gelen kronik seyirli bir patoloji olduğu göz ardı edilmemelidir. Bu sebeple pH monitorizasyonun bir kez olumsuz sonuç vermesi, o kişide kesin olarak LFR olmadığı anlamına gelmez (14, 108) Vaezi ve ark. da bir çalışmalarında LFR’deki günden güne meydana gelen değişimleri göstermişlerdir (109). Aynı şekilde muayene bulguları da tamamen normal olabilir. Bu sebeple tanıda semptomlar esas alınmalıdır.  LFR şüphesi güçlüyse pH monitörizasyonu yinelenebilir ya da ampirik tedavi uygulanabilir.

Tedavi

LFR tedavisinde ilk adım yaşam biçiminde ve diyette yapılan düzenlemeler ve antasit kullanımıdır. (14, 110,111,112). Proteinli gıdalar AÖS basıncını arttırırken yağlı yiyecekler AÖS basıncını azaltır ve mide boşalmasını geciktirir. Bu sebeple reflüsü olan hastalara yağdan fakir proteinden zengin bir diyet önerilmektedir (113, 114) Yine bu hastalara alkol ve tütün kullanımını bırakmaları ya da azaltmaları, karın içi basıncını arttırabilecek sıkı giysiler giymemeleri, çikolata, nane gibi yiyecekleri de daha az tüketmeleri söylenmelidir (14). Yatağın başının yükseltilmesi de tedbirler arasında sayılabilir (115). Ancak LFR’de reflü daha çok supin pozisyonda değil, ayakta gerçekleşir. Postma ve ark. yatak başının kaldırılmasını ancak pH monitörizasyonunda gece supin pozisyonda reflü tespit edilirse önermektedirler (110). Antasitler reflüdeki etkilerini asit nötralizasyonuyla beraber muhtemelen özofagusu kaplayarak göstermektedirler, aynı zamanda AÖS basıncını da arttırdıkları düşünülmektedir (91,14).

Bu tedbirler çoğu zaman LFR’yi önlemekte etkin olmaz. Simetidin, ranitidin ve famotidin gibi H2 reseptör blokörleri gastrin, kolinerjik stimülasyon ve yiyeceklerle ortaya çıkan asit salgılanmasını engeller. Ranitidinin mide asit salgısı inhibisyonunda simetidine göre altı kat daha etkin olduğu, aynı zamanda bazal asit salgısında da önemli bir azalma sağladığı ortaya koyulmuştur (14). Ancak total asit baskılanmasını sağlayamadıkları belirtilmiştir (116). LFR hastalarının ancak %50’si H2 reseptör antagonistleriyle tedaviye cevap vermişlerdir ve nüks oranları da yüksek bulunmuştur (117,118,119).

Proton pompa inhibitörleri (PPİ) ise asit yapımındaki anahtar enzim olan H+-K+ ATPaz enzimini doğrudan inhibe ederek etkilerini gösterirler. Böylece hasar görmüş dokunun asit ortama maruz kalmasını azaltır hem de aktivasyonu için asidik pH’ya gereksinimi olan  pepsinin aktivasyonunu önlemiş olurlar (110). LFR’nin medikal tedavisindeki en etkin ilaçlardır. H2 resptör blokörlerine cevap alınamayan hastalarda da etkinlikleri gösterilmiştir.(111,120)  Larenks dokusu özofagusa oranla reflü içeriğinin meydana getirdiği hasara daha duyarlı olduğu için asidin tüm gün boyu baskılanması gereklidir (14,121). PPİ’lerin günde tek doz kullanımıyla da anlamlı derecede başarısızlıkla karşılaşılabilmeltedir (122). Yüksek doz (günde dört kez)  PPİ alımı ile de LFR’li hastaların %10’unda tedavi başarısızlığı bildirilmiştir (122). LFR semptomlarının gerilemesi için genellkile aylarla ifade edilen bir süre gereklidir (14,123). Grontved ve ark.’nın yaptığı bir çalışmada 4 aylık tedavi sonrası LFR’li hastalarıun yarısından azında tam iyileşme olduğu gösterilmiştir (124). Bir başka çalışmada da 6 aylık tedavi ile hastaların %85’inde semptomların ortadan kalktığı bulunmuştur(14). Postma ve ark, günlük hayatı anlamlı derecede etkileyen majör reflüsü olanlarda  tedaviye günde çift doz PPİ ile başlamayı, iki ayık kontrolde semptomlarda gerileme olmazsa gerekirse dozu iki katına çıkarmayı, ya da bir H2 reseptör blokörü eklemeyi öngören bir tedavi protokolü önermişlerdir (110). 4 aylık kontrolde düzelme olmazsa pH monitörizasyonunun yapılması önerilir. LFR semptom ve bulguları ortadan kalkınca uzun süreli idame dozu uygulanmaktadır.

Subglottik stenoz , larengospazm, astma, displazi gibi yaşamı tehdit eden durumlarda ya da agressif medikal tedaviye dirençli  ileri olgularda cerrahi tedaviye baş vurulur (111,120,125). Fundoplikasyon operasyonları (Nissen, Toupe) oldukça etkin bir şekilde uygulanmaktadır. Laparoskopik fundoplikasyonun da oldukça başarılı olduğu ve klasik yönteme göre daha az morbidite taşıdığı gösterilmiştir.(125).

Sonuç

Özellikle son 20 yılda yoğunluk kazanan çalışmalarda LFR ile giderek artan sayıda patoloji arasında ilişki kurulmuştur. Kulak-Burun-Boğaz’ın günlük pratiğinde reflü sıklıkla akla gelmeli ve atipik reflü semptomlarıyla baş vuran hastalarda tanı atlanmamalıdır. LFR tedavisinin uzun soluklu olduğunun hastalara anlatılması başarıyı arttırmak için önemlidir.

Tablo1: LFR Semptomları

-Kronik/aralıklarla ortaya çıkan ses kısıklığı

-Ses yorgunluğu

-Boğazda gıcık hissi

-Postnazal akıntı

-Boğazda aşırı balgam

-Kronik öksürük

-Disfaji

-Globus farengeus

-Retrosternal yanma

-Regürjitasyon

-Hava yolu obstrüksiyonu

-Paroksismal larengospazm

Tablo2: LFR ile İlişkilendirilen Patolojiler

-Subglottik/trakeal stenoz

-Larenks kanseri

-Kronik Öksürük

-Astma alevlenmesi

-Bronsiyektazi

-Aspirasyon pnömonisi

-Oral ülserler

-Sinüzit

-Zenker Divertikülü

-Obstrüktif Uyku Apne Sendromu

-Ani Bebek Ölümü Sendromu

-Otitis Media

Tablo 3: Fizik Muayene Bulguları

-Posteriör larenjit/pakidermi

-Larengeal ödem/Reinke ödemi

-Larengeal eritem/hiperemi

-Vokal kord granülomu

-Vokal kord nodülü

-Ventriküler obliterasyon

-Pseudosulcus vocalis

Tablo 4: Tanıda Kullanılan Testler

– Baryumlu özofagografi

-Özofagoskopi/ özofagus biyopsisi

-Asit perfüzyon (Bernstein) testi

-Radyoizotop sintigrafi

-Standart asit reflü testi

-24 saatlik çift problu pH monitörizasyonu

-Larenks duyu testi

Literatür

1. Henderson, RD. : The Esophagus: Feflux and Primar Motor Disorders. Williams & Wilkins, Baltimore, 1980,p.279,.
2. Berenberg W, Neuhauser : Cardioesophageal-Relaxation (Chalasia) as a Cause of Vomiting in Infants.Pediatrics, 5:414-420, 1950.
3. Wilkenstein,A.: Peptic Esophagitis. A new Clinical Entity. JAMA1935;104:906-909.
4. Allison, PR.: Reflux Esophagitis, Sliding Hernia, and the Anatomy of Repair. Surg Gynecol Obstet 1951;92: 419-431.
5. Fyke, F.E., Jr, Code, C.F. and Schlegel, J.F.: The Gastroesophageal Sphincter in Haelthy Human Beings. Gastroenterologia1956; 86:135-150.
6. Ingelfinger, F.J.: Esophageal Motility. Physiol Rev1958; 38:533-584.
7. LoPresti P., Scherl, N.D., Greene,L., et al.: Clinical Experience with a Glass-Fiber Gastroscope. Am J Dig Dis1962; 7:95-101.
8. Lo Presti, P.A:, and Hilmi; A.M. : Clinical Experience with a New Foroblique Fiber Optic Esophagoscope. Am J Dig Dis1964;9:690-697.
9. Burnett, W.: An Evaluation of the Gastroduodenal Fiberoscope. Gut1962;3:361-365.
10. Bernstein, L.M. and Baker, L.A.: A Clinical Test for Esophagitis. Gastroenterology1958; 24: 760-781.
11. Miller, F.A:, DoVale, J. And Gunther, T. Utilization of Inlying pH Probe for Evaluation of Asid-Peptic Diathesis. Arch Surg1964; 89:199-203.
12. Spencer, J. Prolonged pH Recording in the Study of Gastroesopgageal Feflux. Br J Surg 1969; 56:912-914.
13. Dodds, W.J., Hogan, W.J., Helm, J.F., et al.: Pathogenesis of Feflux Esophagitis. Gastroenterology1981; 81: 376-394.
14. Koufman JA. The Otolaryngologic manifestations of gastroesophageal reflux disease (GERD): a clincal investigation of 225 patients using amblatory 24-hour pH monitoring and experimental investigation of the role of acid pepsin in the development of laryngeal injury. Laryngoscope 1991; 101(Suppl 53):1-78
15. Ossakow SJ, Elta G, Colturi T, et al. Esophageal reflux and dismotility as the basis for persistent cervacal symptoms. Ann Otol Rhinol Laryngol 1987; 96:387-92.
16. Wiener GJ, Koufman JA, Wu WC, et al. Chronic hoarseness secondary to gastroesophageal reflux disease: Documentation with 24-h ambulatory pH monitoring. Am J Gastroenterol 1989; 84:1503-8.
17. Toohill RJ, Kuhn JC. Role of refluxed acid in the pathogenesis of laryngeal disorders. Am J Med 1997; 103 :100-106
18. Koufman JA, Belafsky PC, Daniel E, et al. Prevalance of esophagitis in patients with pH-documented laryngopharyngeal reflux. Laryngoscope 2002;112:1606-9.
19. Cohen, S and Harris, L.D.: Does Hiatus Hernia Affect Competence of the Gastroesophageal Sphincter? N Engl J Med, 284:1053-1056,1971.
20. Eastwood GL, Castell DO and Higgs, RH:Experimental esophagitis impairs lower esophageal sphincter pressure . Gastroenterology, 69:146-153, 1975.
21. Helm, JF. Esophageal acid clearance. J clin gastroenterol, 8 (suppl 1):5-11, 1986.
22. Orlando RC: Esophageal Epithelial Resistence. J Clin Gastroenterol, 8 (Suppl 1):12-16, 1986.
23. Scobey, MW, Castell D.O. Eaophageal motility: Effects on collagen vascular diseases and aging. Soc Gastrointest Assist J : 16-21, 1986.
24. Wolfe MM, Soll AH. The Physiology of gastric acid secretion. N  Engl J Med, 319:1707-1715, 1988.
25. Mittelmann B, Wollf HG. Amotions and gastroduodenal function: Experimental studies of patients with gastritis, duodenitis and peptic ulcer. Psychosom Med, 4:5-61, 1942.
26. Kahliras PJ, Dodds WJ, Dent J, Haeberle B, Hogan WJ, Arndorfer RC: Effect of sleep, spontaneous gastroesophageal reflux, and a meal on upper esopghageal sphincter pressure in normal human volunteers. Gastroenterology 92:466-471, 1987.
27. Vakil NB, Kahliras PJ, Dodds WJ, Vanagunas. Absence of an upper esophageal sphincter response to acid reflux. Am J Gastroenterol 84:606-610, 1989.
28. Belafsky PC, Postma GN, Amin MR, Koufman JA. Symptoms and findings of laryngopharyngeal reflux.ENT Journal 2002;81(Suppl 2): 10-13.
29. Koufman JA, Amin MR, Panetti M. Prevalence of reflux in 113 consecutive patients with laryngeal and voice disorders. Otolaryngol Head Neck Surg 2000; 123:385-8
30. Cohen JT, Bach KK, Postma GN, Koufman JA. Clinical manifestations of laryngopharyungeal reflux. Ear Nose Throat J. 2002;81:19-23.
31. Smit CF, van Leeuwen JA, mathus-Vligen LM, Devriese PP, Semin A, Tan J, Schouwenburg PF. Gastropharyngeal and gastroesophageal reflux in globus and hoarseness.Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2000;126:827-30.
32. Loughlin CJ, Koufman JA.Paroxysmal laryngospasm secondary to gastroesophageal reflux.Laryngoscope. 1996;106:1502-5.
33. Ulualp So, Toohill RI, Shaker R. Pharyngeal acid reflux events in patients with single and multiple otolarynglogic disorders. Otolaryngol Head Neck Surg, 1999;121:725-730.
34. Olson NR. Laryngopharyngeal manifestations of gastroosephageal reflux disease. Otolaryngol Clin North Am 1991; 24:1201-1213.
35. Gumpert L, Lalach N, Dupont C, Contencin P. Hoarseness and gastroesophageal reflux in children 1998; 112: 49-54.
36. Urschel HC, Paulson DL. Gastroesophageal reflux and hiatal hernia. Mplications and Therapy. J Thorac Cardiovasc Surg. 1967; 53:21-32.
37. Irwin RS, French CL. Chronic cough. Am Rev Respir Dis 1990; 14:640-647.
38. Fitzgerald JM, Allen CJ, Craven MA. Chronic cough and gastroesophageal reflux. Can Med Assc J 1989;140:520-524.
39. Koufman JA. Laryngopharyngeal reflux 2002:A new paradigm of airway disease. ENT Journal 2002;81(Suppl 2): 2-6.
40. Field SK, Underwood M, Brant R, Cowie RL. Prevelence of gastroesophageal reflux symptoms in asthma. Chest 1996;109:316-22.
41. Harding SM, Guzzo MR, Richter JE. 24-h esophageal pH testing in asthmatics: Respiratory symptom correlation with esophageal acid events. Chest 1999; 115:654-9
42. Hughes DM, Spier S, Rivlin J. Gastroesophageal reflux during sleep in asthmatic patients. J Pediatr, 1983;102:666-672.
43. Sontag S, O’Connell S, Greenlee H. Is gastroesophageal reflux a factor in some asthmatics? Am J Gastroenterol 1987; 82:119-126.
44. Cohen JT, Bach KK, Postma GN, Koufman JA. Clinical manifestations of laryngopharyngeal reflux. ENT Journal 2002;81(Suppl 2):19-23.
45. Kinni ME, Stout MM. Aspiration pneumonitis:Predisposing conditions and prevention. J Oral Maxillofac Surg 1986; 44:378-84.
46. Crausaz FM, Favez G. Aspiration of solid food particles into lungs of patients with gastroesophageal reflux and chronic bronchial disease. Chest 1988; 93:376-8
47. Malcomson KG. Radiological findings in globus. Br J Radiol, 1966; 39:583-586.
48. Delahunty JE, Ardan GM. Globus hystericus: a manifestation of reflux oesophagitis? J Laryngol Otol. 1970; 84:1049-1054.
49. Wilson JA, Pryde A, Piris J. Pharyngoesophageal dismotility in globus sensation. Arch Otolaryngol Head Neck Surg.1989; 115:1086-1090.
50. Curran AJ, Barry MK, Callanan V, Gormley PK. A prospective study of acid reflux and globus pharyngeus using a modified symptom index. Clin Otolaryngol. 1995; 20:552-554.
51. Hill J, Stuart Rs, Fung HK. Gastroesophageal reflux, motility disorders, and psychological profiles in the etiology of globus pharyngis. Laryngoscope.1997; 107:1373-1377.
52. Borlotti M. Laryngospasm and reflex central apnea caused by aspiration of refluxed gastric contents in adults. Gut 1989; 30:233-238.
53. Nielson DW, Heldt GP, Tooley WH. Stridor and gastroesophageal reflux in infants. Pediatrics 1990; 85:150-157.
54. Suzuki M, Sasaki CT. Laryngeal spasm: A neurophysiologic redefinition. Ann Otol Rhinol Laryngol 1977; 86:150-157.
55. Bain WM, Harrington JW, Thomas LE, Schaefer SD. Head and neck manifestations of gastroesophageal reflux . Laryngoscope 1983; 93:175-9.
56. Halstead LA. Gastroesophageal reflux: A critical factor in pediatric subglottic stenosis. Otolaryngol Head Neck Surg 1999; 120:683-8.
57. Jindal JR, Milbrath MM, Shaker R. Gastroesophageal reflux disease as a likely cause of idiopathic subglottic stenosis. Ann Otol Rhinol Laryngol 1994; 103:186-91.
58. Maronian NC, Azadeh H, Waugh P, Hillel A. Association of laryngopharyngeal reflux disease and subglottic stenosis. Ann Otol Rhinol Laryngol 2001; 110: 606-12.
59. Koufman JA, Burke AJ. The etiology and pathogenesis of laryngeal carcinoma. Otolaryngol Clin North Am 1997;30:1-19.
60. Morrison MD.Is chronic gastroesophageal reflux a causative factor in glottic carcinoma? Otolaryngol Head Neck Surg 1988; 99:370-3.
61. Ward PH, Hanson DG. Reflux as an etiological factor of carcinoma of the laryngopharynx. Laryngoscope 1988; 98:1195-9
62. Ulualp SO, Toohill RJ, Hoffmann R, Shaker R. Possible relationship of gastroesophageal acid reflux with pathogenesisof chronic sinusitis. Amm J Rhinol 1999; 13:197-202.
63. DiBaise JK, Olusola BF, Huerter JV, Quigley EM. Role of GERD in chronic resistant sinusitis:A prospective, open label, pilot trial. Am J Gastroenterol 2002;97:843-50.
64. Bothwell MR, Parsons DS, Talbot A. Outcome of reflux therapy on pediatric chronic sinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 1999; 121:255-62.
65. Senior BA, Kahn M, Schwimmer C. Gastroesophageal reflux and obstrucive sleep apnea. Laryngoscope 2001; 111:2144-6.
66. Ali DA, Brown RS, Rodriguez LO. Dental erosion caused by silent gastroesophageal reflux disease. J Am Dent Assoc 2002; 133:734-7.
67. Feussner H, Siewert JR. Zenker’s diverticulum and reflux. Hepatogastroenterology 1992;39:100-4.
68. Lanier B, Richardson MA, Cummings C. Effect of hypoxia on laryngeal reflex apnea-implications for sudden infant death. Otolaryngol Head Neck Surg 1983; 91:597-604.
69. Page M, Jeffery H. The role of gastro-esophageal reflux in the aetiology of SIDS. Early Hum Dev 2000;59:127-49.
70. Velepic M, Rozmanic V, Velepic M, Bonifacic M. Gastroesophageal reflux, allergy and chronic tubotympanal disorders in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2000;55:187-90.
71. White DR, Heavner SB, Hardy SM, Prazma J. Gastroesophageal reflux and eustachian tube dysfunction in an animal model.Laryngoscope 2002;112:955-61.
72. Cherry J, Margulies SI. Contact ulcer of the larynx. Laryngoscope 1968; 78:1937-40.
73. Delahunty JE, Cherry J. Experimentally produced vocal cord granulomas. Laryngoscope 1968; 78:1941-7.
74. Ulualp SO, Toohill Rj, Hofimann R. Pharyngeal pH monitoring in patients with posterior laryngitis. Otolaryngol Head Neck Surg 1999, 120:672-677.
75. Kamel PL, Hanson D, Khliras PJ: Omeprazole for the treatment of posterior laryngitis. Am J Med 1994; 96:321-326.
76. Metz DC, Childs ML, Ruix C, Weinstein GS. Pilot study of the laryngeal reflux laryngitis. Otolaryngol Head Neck Surg 1997; 116:41-46.
77. Sataloff RT, Spiegel JR, Hawkshaw M, Rosen DC. Gastroesophageal reflux laryngitis. ENT Journal 1993; 72:113-114.
78. Noordzij JP, Khidr A, Evans BA, Desper E, Mittal RK, Reibel JF, Levine PA. Evaluation of omeprazole in the treatment of reflux laryngitis: a prospective, placebo-controlled,randomized,double-blind study.Laryngoscope 2001; 111:2147-51.
79. Jacob P, Kahliras J. Proximal esophageal pH-metry in patients with reflux laryngitis. Gastroenterology 1995; 100.305-310.
80. Belafsky PC, Postma GN, Koufman JA. The validity and reliability of the reflux finding score (RFS). Laryngoscope 2001; 11:1313-7.
81. Hoffman HT, Overholt E, Karnell M, McCulloch TM. Vocal process granuloma. Vocal process granuloma.Head Neck. 2001 Dec;23(12):1061-74. Review.
82. Miko TL. Peptic (contact ulser) pranuloma of the larynx. J Clin Pathol 1989; 42:80-4.
83. Goldenberg M, Noyek AM, Pritzker KP. Laryngeal granuloma secondary to gastroesophageal reflux. J Otolaryngol 1978; 7:196-202.
84. Carr MM, Nguyen A, Poje C, Pizzuto M, Nagy M, Brodsky L. Correlation of findings on direct laryngoscopy and bronchoscopy with presence of extraesophageal reflux disease.Laryngoscope. 2000 ;110:1560-2.
85. Belafsky PC, Postma GN, Koufman JA. The association between laryngeal pseudosulcus and laryngopharyngeal reflux. Otolaryngol Head Neck Surg. 2002;126:649-52.
86. Koufman J, Sataloff RT, Toohill R. Laryngopharyngeal reflux:Consensus conferance report. J Voice 1996;10.215-6.
87. Kuhn J, Toohill RJ, Ulualp SO. Pharyngeal acid reflux events in patients with vocal cord nodules. Laryngoscope 1998;108:1146-9.
88. Postma GN, Belafsky PC, Aviv JE, Koufman JA. Laryngopharyngeal reflux testing. ENT Journal 2002;81(Suppl 2):14-18.
89. Castell DO, Wu, WC, Ott., D.J: (Eds). :Gastroesophageal Reflux Disease. Pathogenesis, Diagnosis, Therapy. Futura Publishing Compagny, Inc, Mont Kisco, NY, p.325, 1985.
90. Krejs GJ, Seefeld U, Brandli HH ve ark.: Gastroesophageal reflux disease:correlation of subjective symptoms with 7 objective osephageal function teste. Acta Hepato Gastroenterol, 23:130-140,1976.
91. Jamieson GG, Duranceau A. Gastroesophageal reflux. WB Saunders Co, Philadelphia, p.281,1988.
92. Belafsky PC, Postma GN, Daniel E, Koufman JA. Transnasal esophagoscopy. Otolaryngol Head Neck Surg 2001; 125:588-9.
93. Koufman JA, Belafsky PC, Bach KK, Daniel E, Postma GN. Prevalence of esophagitis in patients with pH-documented laryngopharyngeal reflux. Laryngoscope 2002; 112:1606-9.
94. Battle WS, Nyhus LM, Bombeck CT. Gastroesophageal reflux: diagnosis and treatment. Ann Surg, 177:560-565,1973.
95. Ott DJ, Cowan RJ, Gelfand DW et al. The role of diagnostic imaging in evaluating gastroesophageal reflux disease. Postgrad radiol,1986; 6:3-14.
96. Kuriloff DB, Chodosh P, Goldfarb R et al. Detection of gastroesophageal reflux in the head and neck :The role of scintigraphy. Ann Otol Rhinol Laryngol 1989; 98:74-80.
97. Skinner DB, Booth DJ. Assessment of distal esophageal function in patients with hiatal hernia and/or gastroesophageal reflux. Ann Surg, 1970; 172:627-637.
98. Postma GN. Ambulatory pH monitoring methodology.Ann Otol Rhinol Laryngol 2000; 109 : (suppl 184) 10-14.
99. Wiener GJ, Koufman JA, Wu WC et al. Chronic hoarseness secondary to gastroesophageal reflux disease: Documentation with 24-h ambulatory pH monitoring. Am J Gastroenterol 1989;84:1503-8.
100. Johnson PE, Koufman JA, Nowak LJ, et al. Ambulatory 24-hour double-probe pH monitoring: The importance of manometry. Laryngoscope 2001; 111:1970-5.
101. Smit CF, Tan J, Devriese PP, et al. Ambulatory pH measurements at the upper esophageal sphincter. Laryngoscope 1998;108:299-302.
102. Katz Po. Ambulatory esophageal and hypopharyngeal pH monitoring in patients with hoarseness. Am J Gastroenterol 1990; 85:38-40.
103. Little JP, Matthews BL, Glock MS, et al. Extraesophageal pediatric reflux:24-hour double-probe pH monitoring in 222 children. Ann Otol Rhinol Laryngol 1997;Suppl 169:1-16.
104. Toohill RJ, Ulualp SO, Shaker R. Evaluation of gastroesophageal reflux in patients with laryngotracheal stenosis. Ann Otol Rhinol Laryngol 1998; 107:1010-14.
105. Axford SE, Sharp N, Ross PE, et al. Cell biology of laryngeal epithelial defences in health and disease:Preliminary studies. Ann Otol Rhinol Laryngol 2001; 110:1099-1108.
106. Dobhan R, Castell DO. Normal and abnormal proximal esophageal acaid exposure : Results of ambulatory dual-probe pH monitoring. Am J Gastroenterol 1993; 88:25-9.
107. Aviv JE, Liu H, Parides M, et al. Laryngopharyngeal sensory deficits in patients with laryngopharyngeal reflux and dysphagia. Ann Otol Rhinol Laryngol 2000; 109:1000-6.
108. Richter JE. Ambulatory esophageal pH monitoring. Am J Med 1997; 103 (5A):130S-134S
109. Vaezi MF, Schroeder PL, Richter JE. Reproducibility of proximal probe pH parameters in 24-hour ambulatory esophageal pH monitoring. Am Gastroenterol 1997; 92:825-9.
110. Postma GN, Johnson LF, Koufman JA. Treatment of laryngopharyngeal reflux. ENT Journal 2002;81(Suppl 2): 24-26.
111. Hanson DG, Kamel PL, Kahrilas PJ: Outcomes of antireflux therapy for the treatment of chronic laryngitis. Ann Otol Rhinol Laryngol 1995; 104:550-555.
112. Sataloff RT, Spiegel JR, Hakshaw M, Rosen DC: Gastroesophageal reflux laryngitis. ENT Journal 1993; 72:113-114.
113. Richter JE, Castell DO. Drugs, foods, and other substances inthe cause and treatment of reflux esophagitis. Med Clin North Am 1981; 65(6): 1223-34.
114. Becker DJ, Sinclair J, Castell DO, Wu WC. A comparison of high and low fat meals on postprandial esophageal acid exposure. Am J Gastroenterol 1989; 84:782-86.
115. Stanciu C, Bennett JR. Effects of posture on gastroesophageal reflux. Digestion 1997;15:104-109.
116. Nebel OT, Fornes MF, Castell DO. Symptomatic gastroesophageal reflux: İncidence and precipitating factors. Am J Dig Dis 1976; 21:953-956.
117. Scott M, Gelhot AR. Gastroesophageal reflux disease: Diagnosis and management. Am Fam Physician 1999; 59:1161-9.
118. Koelz HR, Birchler R, Bretholz A, Bron B, Capitaine Y, Delmore G, Fehr HF, Fumagalli I, Gehrig J, Gonvers JJ. Healing and relapse of reflux esophagitis during treatment with ranitidine. Gastroenterology 1986; 91: 1198-1205.
119. Klinkenberg –Knol EC, Meuwissen SG. Treatment of reflux oesophagitis resitant to H2-receptor antagonists. Digestion 1989,44(Suppl 1):47-53.
120. Kamel PL, Hanson D, Kahrilas PJ: Omeprazole for the treatment of posterior laryngitis. Am J Med 1994;96:321-326
121. Ott DJ. Gastroesophageal reflux disease. Radiol Clin North Am 1994; 32:1147-66.
122. Amin MR, Postma GN, Johnson P, Digges N, Koufman JA. Proton pump inhibitor resistence in the treatment of laryngopharyngeal reflux. Otolaryngol Head Neck Surg 2001;125:374-8.
123. Koufman J, Sataloff RT, Toohill R. Laryngopharyngeal reflux: Consensus conference report. J Voice 1996; 10:215-6
124. Grontved AM, West F. pH monitoring in patients with benign voice disrders. Acta Otolaryngol Suppl 2000; 543:229-31
125. Dallemagne , Weerts JM, Jeahes C, Markiewicz S. Results of laparscopic Nissen funduplication. Hepatogastroenterology 1998; 45:1118-43.